Die Historic National Road verrät schon an ihrem Namen, das sie etwas Besonderes auszeichnen muss. Die historische Straßenverbindung zwischen Maryland und Ohio war die erste Fernstraße, die von der Föderation finanziert wurde und war somit der erste moderne Highway und Vorläufer der heutigen U.S. Highways, die das Land durchziehen. Diese herausragende Rolle würdigt man mit der Ehrung der Route als All-American Road.
Im Jahr 1806 unter der Präsidentschaft Thomas Jeffersons vom Kongress bewilligt, begann der Bau fünf Jahre später in Cumberland im Westen Marylands. Bis 1837 entstand in westlicher Richtung eine 620 Meilen (1.000 km) lange Straße, die in der damaligen Hauptstadt von Illinois Vandalia ihren vorläufigen Abschluss fand. Da im Zuge der Finanzkrise der 1830-er Jahre die Mittel ausgingen, fand der geplante Weiterbau nach Saint Louis nicht mehr statt.
Doch auch so war die Verbindung zwischen dem Potomac River und dem Ohio River eine Erfolgsgeschichte. Sie eröffnete das Tal des Ohio River und den Mittleren Westen für die Besiedlung und beflügelte die wirtschaftliche Entwicklung. Cumberland und andere Orte an der Route wie Uniontown, Brownsville oder Wheeling nahmen einen rasanten Aufschwung. Gleiches war auch im westlichen Abschnitt zu erleben. So verdankt die Stadt Terre Haute in Indiana ihren heutigen Wohlstand zu einem guten Teil der National Road.
In den Ortschaften und entlang der Strecke findet man noch heute so manches historische Relikt, das die Zeiten überdauert hat. Darunter ist die Mount Washington Tavern unweit von Farmington in Pennsylvania. Sie ist eine von einstmals Hunderten Tavernen an der Route, die Reisenden Verpflegung und Unterkunft boten. Das traditionsreiche Kleinod ist in den Fort Necessity National Battlefield Park integriert. Das Schlachtfeld aus den Anfangstagen des Siebenjährigen Krieges erstreckt sich unweit von Uniontown entlang der Straße.
Neben dem ursprünglichen Abschnitt zwischen Cumberland und Vandalia, der die eigentliche historische Bedeutung der Historic National Road ausmacht, umfasst die Widmung als All-American Road Verlängerungen nach Baltimore im Osten sowie nach Saint Louis im Westen. Diese Route war außerdem ein Teilstück der 1912 eingerichteten National Old Trails Road, der ersten durchgehenden Straßenverbindung zwischen der Ost- und der Westküste.
Der Großteil der Historic National Road ist heute als U.S. Highway 40 (streckenweise auch als U.S. Highway 40 Alternate Route) nummeriert. Der östliche Teil zwischen Baltimore und Cumberland verläuft auf der State Route 144.